Mit Gründung des Herzogtums und der Universität wurde Königsberg im 16. Jahrhundert Anziehungspunkt für Gelehrte, Prediger und Künstler. Später wirkten dort namhafte Wissenschaftler, besonders Staats-, Rechts- und Naturwissenschaftler. Aus diesem Kreis ragt bis heute Immanuel Kant als einer der weltweit wichtigsten Philosophen heraus.
Die wichtigste wissenschaftliche Einzelleistung des Landes erfolgte allerdings nicht in Königsberg, sondern in Allenstein und Frauenburg durch Nikolaus Kopernikus. Er beendete die mittelalterliche Weltsicht, nach der sich im Universum alles um die Erde drehte.
Die Astronomie sollte mit der Sternwarte und wichtigen mathematischen Arbeiten zur Himmelsbewegung ein wissenschaftlicher Schwerpunkt in Königsberg bleiben. Auch Immanuel Kant hat neben seinen philosophischen Arbeiten zur Astronomie geforscht.
In der Krise Preußens, hervorgerufen durch die französische Besatzung 1807-1813, konnten sich Schüler der Königsberger Aufklärer wie Theodor von Schön oder Friedrich Leopold von Schrötter mit ihren Reformideen durchsetzen und ganz Preußen grundlegend modernisieren.
Eine kleine Auswahl von Professoren:
Simon Dach (1650–1659), Dichter der Barockzeit
Christian Jacob Kraus (1753–1807), Aufklärer und Kameralist
Karl Lachmann (1793–1851), Altphilologe und Mediavist
Eduard von Simson (1810–1899), Richter, Parlamentarier, Reichstagspräsident
Andreas Osiander, (1498–1552), Theologe und Reformator
Johann Friedrich Herbart (1776-1841): Philosoph, Psychologe und Pädagoge
Johannes Voigt (1786-1863): Archivar und Historiker
Felix Dahn (1834–1912), Rechtswissenschaftler, Historiker und Autor
Adalbert Bezzenberger (1851-1922): Philologe baltischer Sprachen
Herrmann von Helmholtz (1821–1894), Physiologe und Physiker
Eine kleine Auswahl von Studenten:
Johann Christoph Gottsched (1700–1766), Schriftsteller, Dramaturg, Sprachwissenschaftler
David Hilbert (1862–1943), Mathematiker
Theodor Gottlieb von Hippel der Ältere (1741–1796), Aufklärer, Oberbürgermeister von Königsberg
Theodor Gottlieb von Hippel der Jüngere (1775–1843), Reformer, Staatsmann
Johann Georg Hamann (1730–1788), Philosoph und Schriftsteller
Johann Gottfried Herder (1744–1803), Theologe, Dichter, Kulturwissenschaftler
E.T.A. Hoffmann (1776 –1822), Schriftsteller, Zeichner, Komponist
Ferdinand Gregorovius (1821–1891), Historiker und Schriftsteller
Gustav Robert Kirchhoff (1824–1887), Physiker
Hermann Minkowski (1864–1909), Mathematiker und Physiker
Arnold Sommerfeld (1868–1951), Physiker
Hermann Sudermann (1857–1929), Schriftsteller, Bühnenautor
Ernst Wiechert (1887–1950), Schriftsteller